בדיקות גנטיות – מדריך

נכתב ע"י פרופ‘ יובל ירון, מנהל היחידה לאבחון טרום לידתי, המרכז הרפואי ת"א

אין ספק כי הרצון ללדת צאצאים בריאים הנו טבעי ומובן מאליו. עם זאת, המספר הרב של הבדיקות המוצעות כיום כרוך בהוצאה כספית לא מבוטלת, חרדה, ומתח, שאינם תמיד מוצדקים.
מדריך זה נועד לסייע לכם ביצירת סדר עדיפויות בבחירת הבדיקות המתאימות.

מטרות בדיקת הסקר
הסקר הגנטיות נועדו לזהות זוגות נשאים של מחלות גנטיות, הנמצאים בסיכון יתר ללידת צאצאים עם מחלה גנטית. בזוגות אלו ניתן לבצע אבחון טרום לידתי במהלך כל הריון על ידי בדיקת סיסי שליה (שבוע 11-12) או דיקור מי שפיר (שבוע 16-20) על מנת לקבוע האם העובר בריא או חולה. במידה והעובר נמצא חולה – יש אפשרות לבצע הפסקת הריון. את בדיקות הדם מומלץ לבצע מוקדם ככל האפשר, רצוי אפילו לפני ההריון שכן כיום קיימת גם אפשרות של אבחון גנטי טרום השרשה.

אבחון גנטי טרום השרשה
בטכניקה זו, מבצעים הפריה חוץ גופית (הפריית מבחנה), תהליך הכרוך בטיפול הורמוני הניתן לאישה בזריקות במשך מספר ימים, מעקב אולטרסאונד אחר התפתחות הזקיקים בשחלה, ושאיבת ביציות בהרדמה כללית. את הביציות מפרים על ידי הזרקת זירעון בודד לכל ביצית (מיקרומניפולציה). בדרך זו מתקבלים מספר טרום-עוברים. מהטרום-עובר דוגמים תא בודד או שניים ומבצעים בתא בירור גנטי למחלה אותה נושאים ההורים. רק טרום-עוברים תקינים מוחזרים לרחם. בדרך זו טיפלו כבר בעשרות זוגות נשאים עם תוצאות טובות.

צורות התורשה של המחלות הגנטיות
כל המחלות (למעט X שביר) מועברות בצורת תורשה הקרויה "אוטוזומית רצסיבית". המחלות נגרמות על ידי שינוי בחומר תורשה (מוטציה בגן מסוים). הסיכון ללידת צאצא חולה קיים רק אם שני בני הזוג נשאים של מוטציה כלשהי בגן האחראי למחלה. לנשאים יש עותק אחד תקין, ועותק אחד פגום (מוטנטי) של הגן. חולה במחלה יורש מכל הורה עותק מוטנטי אחד ולכן אין לו אף עותק תקין. לזוג הורים נשאים יש סיכון של 1 ל- 4 (25%) ללידת צאצא החולה במחלה, בכל הריון. מחלות אלו מופיעות בשכיחות שווה בשני המינים. בשלב הראשון נהוג לבדוק רק אחד מבני הזוג. אם לא נמצאה אף מוטציה, הסיכון ללידת צאצא חולה הנו נמוך, והברור מסתיים. אם אצל אחד מבני הזוג מתגלה מוטציה, יש לקבל יעוץ גנטי, ולבדוק את בן הזוג השני. במידה ושני ההורים נשאים של מוטציה מוכרת, ניתן לבצע אבחון טרום-לידתי על ידי בדיקת סיסי שליה בשבוע 10-12 להריון או באמצעות דיקור מי-שפיר החל משבוע 16 להריון. בדיקות אלו יקבעו האם העובר בריא או חולה. לאור התוצאות ניתן ייעוץ גנטי שבמסגרתו מחליטים בני הזוג לגבי המשך ההריון. לחלופין, בזוגות נשאים ניתן לבצע אבחון גנטי טרום השרשה. בטכניקה זו מבצעים הפריה חוץ גופית (הפריית מבחנה) במהלכה מתקבלים מספר עוברים. בשלב בו העובר מכיל כ- 8 תאים, דוגמים תא אחד או שניים מכל עובר ובוחנים במעבדה האם העובר ממנו נלקח לוקה במחלה או לא. היות והתא הבודד מייצג את המטען הגנטי האופייני לעובר כולו, רק עוברים שנמצאו תקינים יוחזרו לרחם על מנת להשיג הריון תקין.

 

רשימת בדיקות הסקר הגנטיות – מה לעשות ?

 

עם התקדמות המחקר הגנטי מתגלה הבסיס הגנטי של מחלות נוספות, ובהתאם מתווספות בדיקות חדשות לסקר הגנטי. בשל ריבוי הבדיקות, העלות הגבוהה ואי-הוודאות העולה בקרב זוגות רבים, הוציא "איגוד הגנטיקאים הרפואיים בישראל" ניירות עמדה במטרה לדרג את הבדיקות על פי סדר חשיבות, והתאמתם לקבוצות שונות באוכלוסייה.

קבוצה 1. בדיקות מומלצות על ידי איגוד הגנטיקאים
בקבוצה זו נכללות בדיקות למחלות חמורות וחשוכות מרפא המאופיינות בשיעורי תחלואה או תמותה גבוהים בגיל הילדות ואחוז הנשאים שלהן הוא גבוה (לפחות 1 ל- 60).

סיסטיק פיברוזיס (Cystic Fibrosis – CF)
מחלה תורשתית חמורה ושכיחה יחסית, שכיחות הנשאים באוכלוסייה כ – 1:25 – 1:30 ושיעור הופעת המחלה באוכלוסייה הוא כ- 1:2500 – 1:3600. המחלה מתבטאת בדלקות ריאה חוזרות, בבעיות תזונה הנובעות מספיגה לקויה של מזון במעיים על רקע פגיעה בפעילות של הלבלב, ובמליחות יתר של הזיעה. תוארו מעל 1000 מוטציות שונות בגן האחראי למחלה. אצל אנשים ממוצא אשכנזי ניתן לגלות כ – 95% מהנשאים למחלה על  ידי בדיקת 6 המוטציות השכיחות. אצל אנשים ממוצאים אחרים ניתן לגלות אחוז נמוך יותר של נשאים על ידי בדיקת המוטציות השכיחות האופייניות למוצא.

תסמונת ה-X השביר (Fragile X Syndrome)
זו אחת הסיבות השכיחות לפיגור שכלי ואוטיזם. אחד מכל 4000 בנים ואחת מכל 7000 בנות לוקים בתסמונת זו. פרט לפיגור שכלי, ללוקים בתסמונת יש מראה פנים טיפוסי ואשכים גדולים אצל הבנים. התסמונת מועברת בתורשה רק מהאם רק במידה והיא נשאית. אחת מכל 250 נשים באוכלוסייה נשאית של תסמונת זו. התסמונת נגרמת בשל שינוי בחומר התורשה (מוטציה) בגן הממוקם על כרומוזום X. הגן האחראי לתסמונת (FMR-1) הנו בעל אופן תורשה ייחודי: המוטציה הגורמת למחלה מתבטאת במקטע DNA המכיל שלשות זהות של בסיסים (CGG) החוזרות על עצמן מספר רב של פעמים, כמו חרוזים זהים בשרשרת (CGG CGG CGG). בגן התקין יש עד 50 חזרות.  גן עם יותר מ – 200 חזרות נחשב למוטציה מלאה (full mutation), הגורם לביטול פעילותו של הגן. מצב הביניים של 50-200 חזרות קרוי פרה-מוטציה (premutation), והנו בעל נטייה להפוך למוטציה מלאה במעבר מדור לדור. הסיכוי למוטציה מלאה בצאצאים עולה ככל שמספר החזרות גדול יותר אצל האם.

דיסאוטונומיה משפחתית  Familial Dysautonomia
מחלה תורשתית קשה, הידועה גם בשם תסמונת Riley-Day המאופיינת בליקוי של מערכת העצבים האוטונומית והסנסורית. הפגיעה מתאפיינת ברפיון כללי, התכווצויות, נסיגה בהתפתחות הפסיכומוטרית, ופגיעה בתפקודי הגוף הבסיסיים  שאינם רצוניים, הנשלטים ע"י המערכת האוטונומית כגון: בליעה, נשימה, ויסות חום ולחץ דם, יצירת דמעות, קואורדינציה של השרירים ועוד. החולים מאופיינים בחוסר גבשושיות  על הלשון, העדר דמעות ועוד. רוב החולים נפטרים בגיל צעיר. המחלה אופיינית בעיקר בקרב יהודים ממוצא אשכנזי עם שכיחות נשאות של 1:30. שיעור החולים במחלה זו באוכלוסייה עומד על 1 ל- 3600 לידות.

מחלת קנוואן (Canavan Disease)
המחלה נובעת מחסר באנזים חיוני הפוגע במערכת העצבים המרכזית. המחלה מופיעה זמן קצר לאחר הלידה, ומתבטאת בפרכוסים, רפיון כללי, נסיגה בהתפתחות הפסיכומוטורית והיקף ראש גדול מהרגיל. הילדים הסובלים מהמחלה נפטרים בדרך כלל לפני גיל 3 שנים. שיעור הנשאים בקרב אשכנזים הנו 1:50.

טיי- זקס (Tay Sachs Disease)
מחלה חשוכת מרפא המופיעה בשנה הראשונה לחחים ומאופיינת בנזק מוחי מתקדם, עיוורון, חירשות, פרכוסים ומוות עד לגיל 3 – 4 שנים. שכיחות הנשאים 1:30 באשכנזים ו- 1:100 בקרב יהודים ממוצא מרוקני. בדיקת הנשאות מבוצעת במימון משרד הבריאות.

תלסמיה (Thalassemia)
המחלה מתבטאת באנמיה קשה החל מהשנה הראשונה לחיים, שינויים בשלד כתוצאה מהתרחבות מוח העצם והגדלת הטחול. החולים זקוקים לעירויי דם לעתים קרובות, אך בשל עירויי הדם הרבים שוקע עודף הברזל באברים השונים בגוף (בכבד, בלב ובבלוטות שונות) וגורם לפיגור בגדילה ולבעיות אנדוקריניות שונות. נשאות לתלסמיה מאופיינת בנפח נמוך של כדוריות הדם האדומות וריכוז נמוך של המוגלובין בכדוריות אלו לפיכך, ספירת דם פשוטה המבוצעת בקופת החולים מהווה בדיקת סקר ראשונית לגילוי נשאים של תלסמיה. המחלה שכיחה בעיקר ביהודים יוצאי עדות המזרח, אגן הים התיכון, ובני מיעוטים.

קבוצה 2. בדיקות שניתן לבצע למחלות חמורות ששכיחותן נמוכה מ- 1:60
בקבוצה זו נכללות מחלות חמורות אשר שכיחות הנשאים באוכלוסייה נמוכה מ- 1 ל- 60.
מספר המחלות בקבוצה זו הולך וגדל כל העת בשל גילוי גנים חדשים למחלות נוספות.

בקטגוריה זו נכללות, בין השאר:
תסמונת בלום Bloom Syndrome))
תסמונת זו מתבטאת בקומה נמוכה, פריחות על העור באזורים חשופים לשמש, שבירות יתר של הכרומוזומים ונטייה לפתח סוגים שונים של סרטן. התסמונת נדירה במרבית האוכלוסיות בעולם, אך שכיחה יותר בקרב יהודים ממוצא אשכנזי. שיעור הנשאות בקרב אשכנזים עומד על 1 ל- 110  ושכיחות החולים באוכלוסייה הינו 1 ל- 40,000 .

אנמיה ע"ש פנקוני (Fanconi Anemia)
המחלה מופיעה בגיל הילדות ומתבטאת באנמיה וחסר תאים שמקורם במוח העצם. כמו כן, קיימת נטייה לפתח סרטן דם (לוקמיה) ומומים מולדים בעיקר של הגפיים. במקרים מסוימים המחלה אף תתאפיין בקומה נמוכה, פיגור שכלי, פגיעה בכליות וירידה בשמיעה. ביהודים ממוצא אשכנזי שיעור הנשאים עומד על 1 ל- 80.

אטקסיה טלאנגיקטזיה (Ataxia Telangiectasia)
תסמונת  זו מאופיינת בפגיעה במערכות גוף רבות כולל ניוון מוחי, חסר חיסוני ונטייה מוגברת לפתח גידולים סרטניים במערכת הלימפה. החולים רגישים מאד לקרינה ואצל רובם נצפית שבירות יתר של הכרומוזומים. התסמונת נדירה במרבית האוכלוסיות בעולם, אך שכיחה יותר ביהודים ממוצא צפון אפריקני, בעיקר בקרב יוצאי מרוקו וטוניס. שכיחות הנשאים באוכלוסיות אלו היא כ-1 ל- 80.

מחלת נימן פיק  (Nieman-Pick Disease)
זו מחלה מטבולית הנגרמת בשל אגירה של שומנים ברקמות, ומתבטאת בניוון מתקדם של מערכת העצבים המרכזית. למחלה יש דרגות חומרה שונות, ובצורה החמורה היא מתבטאת בילדות המוקדמת בהפרעה בתנועה, שיתוק, תנועות עיניים בלתי רצוניות, פיגור שכלי, והגדלה של אברי גוף פנימיים. המחלה שכיחה יחסית בקרב יהודים ממוצא אשכנזי, ובאוכלוסייה זו שכיחות הנשאים כ- 1 ל- 100.

מוקוליפידוזיס מסוג 4  (ML4- Mucolipidosis Type IV)
מחלה המתבטאת בפיגור פסיכומוטורי עמוק, עכירות בקרנית העין, שינויים במבנה הפנים והשלד. גם תסמונת זו נדירה במרבית האוכלוסיות בעולם, אך שכיחה יותר ביהודים ממוצא אשכנזי. באוכלוסייה זו שכיחות הנשאים כ- 1 ל- 100.

מחלת "מייפל סירופ"  Maple syrup Urine Disease
זו מחלה מטבולית הגורמת לשיבוש פרוק חומצות אמינו מסועפות ובעקבות זאת לעליה ברמת הקטונים בדם ובשתן. לשתן של החולים ריח אופייני המזכיר סירופ מייפל. למחלה דרגות ביטוי שונות. הביטוי הקליני עשוי להופיע לאחר הלידה עם היפוטוניה, קשיי אכילה, וסימנים נוירולוגים, בהמשך , ללא טיפול, מתפתח פיגור מוטורי ושכלי, פרכוסים ואף מוות. שכיחות הנשאים באשכנזים כ- 1 ל- 113.

ניוון שרירים מסוג נמלין Nemaline myopathy
מחלה נוירו-מוסקולרית המתבטאת בחולשת שרירים מתקדמת. הסימנים הקליניים כוללים היפוטוניה מלידה, חולשת גפיים עליונות בשלב ראשוני, קשיי נשימה, בהמשך גם חולשת גפיים תחתונות, ושינויים במבנה בית החזה. בבדיקת ביופסיית שריר נצפים במיקרוסקופ מבניים אופייניים בצורת מקלות. המחלה באשכנזים נגרמת בשל מוטציות בגן NEM2 הממוקם בכרומוזום 2q22 והמקודד לחלבון נבולין (nebulin). שכיחות הנשאים בקרב אשכנזים 1 ל- 108.

קבוצה 3. בדיקות שהאיגוד ממליץ לא להציע ולא לבצע כבדיקת סקר
בקטגוריה זו כלולות מחלות שכיחות אשר אינן עומדות בקריטריונים המקובלים לבדיקות סקר גנטיות בארץ ובעולם. לחלק ממחלות אלו יש טיפול רפואי יעיל, ובחלקן האבחון הגנטי אינו מנבא בצורה טובה את הסיכוי להופעת המחלה. בקטגוריה זו כלולות, בין השאר: מחלת גושה, חירשות לא תסמונתית (מוטציות בגנים קונקסין 26 ו- 30), קדחת ים תיכונית (FMF), לבקנות (OCA1), וחסר אלפא 1 אנטיטריפסין (אלל S).
הסיבות מדוע נכללו מחלות מסוימות בקטגוריה זו מגוונות, ולצורך המחשה נתייחס לשתי מחלות (מחלת גושה וחירשות לא-תסמונתית).

מחלת גושה (Gaucher Disease)
על אף שנשאות למחלה זו שכיחה בקרב יהודים ממוצא אשכנזי ( 1 ל-17), בפועל המחלה נדירה, משום שאצל מרבית "החולים" היא לא מתפתחת כלל לכדי מחלה קלינית. עובדה זו מעוררת בעיות אתיות קשות: אם שני בני הזוג נשאים, יש להם סיכוי של 25% לעובר שיראה מהבחינה הגנטית כ"חולה". ברם, הניסיון מלמד שמבין אלה, רק 10% מהעוברים ילקו בפועל במחלה המחייבת טיפול. מכאן שלמעשה 90% מהעוברים שאובחנו כחולים לכאורה, יהיו למעשה חופשיים מהמחלה. בנוסף, קיים טיפול יעיל למחלה בצורת האנזים החסר הניתן בעירוי. לכן, באיגוד הגנטיקאים הוחלט שמחלה זו אינה ראויה להיכלל במסגרת בדיקות הסקר הגנטיות.

חירשות לא תסמונתית (Non syndromic hearing loss)
יש סיבות רבות  לחירשות, ורק חלקן תורשתיות. הבדיקה המבוצעת בחלק מהמכונים בארץ בודקת רק את הגנים Connexin 26 & 30, שהם רק שניים מתוך למעלה מ- 40 גנים שונים הגורמים לחירשות. הפסקת הריון במקרה של חירשות מעוררת בעיות מוסריות ואתיות.